Μεταχρωματική λευκοδυστροφία ενήλικος (διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα)
ΜΙΧΑΗΛ Μ.¹, ΣΑΒΒΙΔΟΥ Κ.¹, ΧΟΝΔΡΟΜΑΤΙΔΟΥ Σ.², ΜΙΧΕΛΑΚΑΚΗ Ε.³, ΦΙΤΣΙΩΡΗΣ Ξ.¹, ΓΕΩΡΓΙΑΔΗΣ Γ.^1
1Νευρολογική Κλινική, Γ.Ν. Θεσ/νίκης "Παπαγεωργίου"
²Ακτινολογικό Εργαστήριο, Γ.Ν. Θεσ/νίκης "Παπαγεωργίου"
³Ινστιτούτο Υγείας Παιδιού, Αθήνα

Περίληψη
Περιγράφουμε περιστατικό ασθενούς ηλικίας 48 ετών, η οποία από 6ετίας παρουσίασε μια προοδευτικώς επιδεινούμενη έκπτωση των ανωτέρων ψυχονοητικών λειτουργιών με επιβάρυνση το τελευταίο διάστημα οπότε προστέθηκαν και ψυχωτικά συμπτώματα και αταξία.

Η MRI εγκεφάλου, τα παθολογικά νευροφυσιολογικά ευρήματα και η ανεύρεση στο αίμα της αρυλοσουλφατάσης Α μας οδήγησαν στη διάγνωση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας (adult type), Η διάγνωση πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ'όψη σε περιπτώσεις ασθενών με πρώιμα συμπτώματα άνοιας με ή χωρίς ψυχωτικά συμπτώματα ή άλλη νευρολογική σημειολογία και με την ανεύρεση παθολογικών προκλητών δυναμικών και επιβράδυνση της αγωγής των περιφερικών νεύρων.

Λέξεις κλειδιά: Μεταχρωματική Λευκοδυστροφία, άνοια, αρυλοσουλφατάση.

Εισαγωγή

Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι μια σπάνια νευρολογική πάθηση που χαρακτηρίζεται από απομυελίνωση της λευκής ουσίας στο ΚΝΣ και στα περιφερικά νεύρα η οποία κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα το δε υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 22q13. Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία του ενήλικος εκδηλώνεται κυρίως με άνοια ή συμπτώματα από την ψυχική σφαίρα¹. Οι ψυχιατρικές εκδηλώσεις μπορεί να προεξάρχουν και να οδηγήσουν σε λαθεμένη διάγνωση². Αναφέρεται κατωτέρω περίπτωση ασθενούς με μεταχρωματική λευκοδυστροφία που παρουσίασε αρχικώς άνοια και πολύ αργότερα ψυχωτικά στοιχεία.

Περιγραφή περιστατικού

Γυναίκα ασθενής ηλικίας 48 ετών, παρουσιάζει από το 1997 μια προοδευτικώς επιδεινούμενη έκπτωση ανωτέρων λειτουργιών. Τα συμπτώματα αυτά όπως κυρίως περιγράφηκαν από τους συγγενείς ήταν αδυναμία, καταβολή και αργότερα ελαφρά έκπτωση μνήμης.

Κατά την εισαγωγή της στο νοσοκομείο η ασθενής ήταν εντελώς απροσανατόλιστη σε τόπο και χρόνο και παρουσίαζε ψυχωτικά συμπτώματα όπως παραληρητικές ιδέες, ακουστικές ψευδαισθήσεις και έντονο άγχος. Η κλινική εξέταση έδειξε μεγάλου βαθμού έκπτωση κριτικής ικανότητας και μνήμης καθώς και σημείο συλλήψεως άμφω και ήπια κορμική αταξία χωρίς άλλη εντοπιστική σημειολογία. Το MMSE (Mini Mental State Examination) ήταν 14 (φυσιολογικές τιμές 26-30). Η MRI εγκεφάλου έδειξε τα εξής ευρήματα:λευκοεγκεφαλοπάθεια στη λευκή ουσία, στα δύο ημιωοειδή κέντρα, περικοιλιακά και στην έσω κάψα. Οι U ίνες ήταν ανέπαφες. Υπήρχε εναπόθεση σιδήρου στον θάλαμο και στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα, άμφω με συνοδό διάχυτη εγκεφαλική ατροφία. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαστικού δεν παρατηρήθηκε εμπλουτισμός.

Η εξέταση του ΕΝΥ δεν έδειξε παθολογικά ευρήματα (κύτταρα 0, γλυκόζη 67, λεύκωμα 40, IgG index 0.46). Δεν ανιχνεύθηκαν ολιγοκλωνικές ζώνες στην ανοσοκαθήλωση πρωτεϊνών του ΕΝΥ. Το ΗΕΓ έδειξε ασταθείς βασικές δραστηριότητες άλφα, παρουσία δραστηριοτήτων θ στις κροταφοινιακές περιοχές με σχετικά αυξημένη αναλογία, χωρίς ασυμμετρίες και εστιακές ανωμαλίες.

Λαμβάνοντας υπ'όψη το ιστορικό, την κλινική εικόνα και τα απεικονιστικά ευρήματα στη MRI εγκεφάλου τα οποία συνηγορούσαν για μεταχρωματική λευκοδυστροφία (adult type) προχωρήσαμε σε νευροφυσιολογικό έλεγχο και σε ανίχνευση αρυλοσουλφατάσης Α στο αίμα. Σε δύο διαδοχικές μετρήσεις της αρυλοσουλφατάσης Α στα λευκοκύτταρα του αίματος οι τιμές ήταν παθολογικές (2.8 nmoles mgr πρωτείνης/ώρα στα λευκοκύτταρα και 2.4 nmoles-mgr πρωτείνης/ώρα στα λευκοκύτταρα), με φυσιολογικές τιμές: 25-67 μονάδες. Ελεγχος επιπέδων αρυλοσουλφατάσης Α έγινε και στη μητέρα η οποία αποδείχθηκε φορέας της νόσου (8 nmoles/mgr). Βιοψία του γαστροκνήμου νεύρου δεν έγινε λόγω άρνησης της ασθενούς.

Στον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο ανευρέθηκαν α) στα Α.Π.Δ παράταση της αγωγής του ακουστικού ερεθίσματος στο ενδομυελικό τμήμα β) παράταση φλοιικού κύματος P100 στα οπτικά προκλητά δυναμικά και γ) παράταση των φλοιικών κυματομορφών λιγότερο του Ν19 και περισσότερο του P40 των σωματοαισθητικών προκλητών δυναμικών άνω και κάτω άκρων (μέσου και κνημιαίου ν). Από την μελέτη των ταχυτήτων αγωγής υπήρχε παράταση των τελικών λανθανόντων κινητικών χρόνων και των F κυμάτων με μικρού βαθμού μείωση των περιφερικών ταχυτήτων αγωγής ιδίως στα κάτω άκρα.

Συζήτηση

Οι λευκοδυστροφίες είναι μια ανομοιογενής ομάδα γενετικών μεταβολικών νοσημάτων του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζονται από καταστροφή ή ατελή ανάπτυξη της μυελίνης.

Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι μια σπάνια νευρολογική νόσος που πρωτοπεριγράφηκε από τον Α. Αlzheimer πριν από 92 χρόνια αν και ο μικρός αριθμός των περιστατικών οφείλεται προφανώς σε υποδιάγνωση³. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από απομυελίνωση του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος. Το γονίδιο για τη διαταραχή αυτή εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 22q13⁴. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 87 μεταλλάξεις του γονιδίου της αρυλοσουλφατάσης Α σχετικά με την μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Μερικές μεταλλάξεις σχετίζονται με υπολειμματική δρατηριότητα του ενζύμου και με ηπιότερους κλινικούς φαινότυπους⁵. Η νόσος προκαλείται από έλλειψη της αρυλοσουλφατάσης Α που υδρολύει τις σουλφατάσες (γαλακτο-συλσουλφατίδια και λακτοσυλσουλφατίδια που αποτελούν το κύριο λιποειδές του νευρικού συστήματος). Αθροιση σουλφατιδίων μπορεί να βρεθεί στον εγκέφαλο, περιφερικά νεύρα και στα σπλάγχνα (νεφροί, ηπαρ, χοληδόχος κύστη)⁶.

Διακρίνονται 3 κλινικές μορφές της νόσου ανάλογα με την ηλικία έναρξης. Η ηλικία έναρξης φαίνεται να σχετίζεται με το βαθμό ανεπάρκειας του ενζύμου αρυλοσουλφατάσης Α. Οσο μεγαλύτερος είναι ο βαθμός της διατηρούμενης βιολογικής δραστηριότητας της αρυλοσουλφατάσης τόσο πιό μεγάλη είναι η ηλικία έναρξης της νόσου³. ΟΙ τρεις διαφορετικές μορφές της νόσου μπορούν να εξηγηθούν και από την ύπαρξη δύο τύπων αλληλίων Ο και R⁷.

H όψιμη παιδική ηλικία (late infantile) μορφή συνήθως εκδηλώνεται στην ηλικία των 1.5-2 ετών. Τα παιδιά παρουσιάζουν διαταραχή βάδισης με υποτονία, αταξία, προοδευτική αδυναμία και γνωσιακές διαταραχές. Στη συνέχεια παρουσιάζει αυξημένη σπαστικότητα και άνοια με επεισόδια γενικευμένων τονικοκλωνικών επιληπτικών κρίσεων και στάση απεγκεφαλισμού. Η μορφή αυτή παρουσιάζει μια πιό βραδεία και ποικίλλουσα εξέλιξη σε σχέση με την late-infantile μορφή και είναι σπανιότερη⁵.

Η μορφή των ενηλίκων (adult) μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία μετά την εφηβεία αλλά συνήθως μεταξύ 3ης και 4ης δεκαετίας. Μια αλλαγή στην προσωπικότητα ή στη λειτουργικότητα στο σχολείο ή στη δουλειά μπορεί να αποτελούν τα πρώτα συμπτώματα. Διαταραχή προσανατολισμού στο χώρο-χρόνο, διαταραχή μνήμης, αποδιοργανωμένη σκέψη είναι συμπτώματα που παρατηρούνται αρκετά συχνά όπως επίσης μια γενικευμένη επιβράδυνση και αδεξιότητα. Η επιβίωση είναι συνήθως 5-10 χρόνια, ενώ στη νεανική μορφή είναι 7-9 χρόνια και στην όψιμη παιδική μορφή 3-4 χρόνια⁶. Σε σύγκριση με την όψιμη παιδική μορφή όπου προεξάρχουν τα κινητικά συμπτώματα, εδώ επικρατεί ο συνδυασμός ψυχικών, συμπεριφορικών και αταξικών συμπτωμάτων.

Οι συμπεριφορικές διαταραχές κυρίως αφορούν επιθετικότητα, διεγερσιμότητα, απώλεια κοινωνικού ελέγχου και ανάρμοστη συμπεριφορά⁴.

Ψυχιατρικά συμπτώματα όπως παραλήρημα και σύνθετες ακουστικές ψευδαισθήσεις, κυρίως φωνές, μπορούν να παρατηρηθούν στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία ιδίως όταν ο ασθενής είναι μεταξύ 12-30 ετών και πολλές φορές αποτελούν και τα αρχικά συμπτώματα ενώ τα νευρολογικά συμπτώματα όπως π.χ δυσαρθρία, αύξηση των αντανακλαστικών κλπ ακολουθούν μετά από πολλά χρόνια. Οι ακουστικές επίσης ψευδαισθήσεις είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στην σχιζοφρενική ψύχωση σε αντίθεση με άλλες νευρολογικές διαταραχές³. Μελέτες έχουν δείξει ότι ψυχωτικά στοιχεία είναι πιό συχνά, μέχρι και στο 53% των ασθενών, στην ενήλικου τύπου μεταχρωματική λευκοδυστροφία από ότι σε άλλες παθήσεις του ΚΝΣ όπως χορεία Huntington και επιληψία του κροταφικού λοβού³, αν και άλλοι συγγραφείς θεωρούν ότι το ποσοστό αυτό είναι πολύ μικρότερο¹. Υπάρχουν επίσης αναφορές ασθενών με λευκοδυστροφία ενηλίκων στους οποίους ετέθη η εσφαλμένη διάγνωση της σχιζοφρένειας⁸.

Η μορφή των ενηλίκων εκδηλώνεται κυρίως ως άνοια με ψυχιατρικά συμπτώματα στα οποία περιλαμβάνονται διαταραχές της σκέψης, κατατονικές θέσεις, μανιερισμοί, δυσκολία στη συγκέντρωση, πτωχή ευαισθησία^9,10.

Υποστηρίζεται ότι αυτό είναι πιθανόν να οφείλεται στην αρχική προσβολή των μετωπιαίων λοβών (περικοιλιακή λευκή ουσία των μετωπιαίων λοβών και του μεσολοβίου) ενώ η επέκταση της απομυελινωτικής διεργασίας σε άλλες περιοχές του ΚΝΣ εκφράζεται με την εμφάνιση και των νευρολογικών συμπτωμάτων¹⁰. Ψυχωτικές όμως εκδηλώσεις είναι σχετικά σπάνιες σε βλάβες του μετωπιαίου λοβού ενώ είναι συχνότερες σε βλάβες της φαιάς ουσίας του κροταφικού λοβού. Ετσι το πιθανότερο παθολογοανατομικό υπόστρωμα της ψύχωσης στην μεταγχρωματική λευκοδυστροφία είναι η προσβολή νευρωνικών δικτύων και συνδέσεων μεταξύ εξωμετωπιαίων και υποφλοιωδών δομών με τον μετωπιαίο λοβό και η εξ'αυτής δυσλειτουργία τους. Σημαντικός επίσης παράγων είναι και ηλικία εμφάνισης των βλαβών εξ ου και διαφορές της ψυχικής συμπτωματολογίας μεταξύ των διαφόρων μορφών¹¹.

Πρέπει να γίνει σαφές ότι τα αρχικά ψυχικά συμπτώματα μπορούν να κατευθύνουν ακόμα και έμπειρους κλινικούς στην λανθασμένη διάγνωση αντιδραστικής ή άλλης νευρωτικής διαταραχής².

Η εμφάνιση πολυνευροπάθειας ως το πρώτο κλινικό σύμπτωμα θεωρείται σπάνια⁴.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών με μεταχρωματική λευκοδυστροφία πυ εκδηλώθηκε με περιφερική πολυνευροπάθεια^1,8 ενώ σε άλλους ασθενείς χωρίς κλινικά συμπτώματα περιφερικής πολυνευροπάθειας οι ταχύτητες αγωγής των περιφερικών νεύρων ήταν οριακά κάτω από το φυσιολογικό. Η απομυελινωτική αυτή νευροπάθεια είναι λιγότερο ενεργός στην μορφή των ενηλίκων σε σχέση με τις άλλες δύο μορφές και δεν συσχετίζεται η έκπτωση της κινητικής ταχύτητας αγωγής με το ποσό της εναπόθεσης του μεταγχρωματικού υλικού στα νεύρα.Τα ευρήματα από τα προκλητά δυναμικά είναι αλληλοσυγκρουόμενα. Ετσι η ανεύρεση φυσιολογικών ταχυτήτων αγωγής στα περιφερικά νεύρα δεν αποκλείει την πιθανότητα ύπαραξης της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας των ενηλίκων, ενώ από την άλλη πλευρά ο έλεγχος των προκλητών δυναμικών και των ταχυτήτων αγωγής αποτελεί ένα χρήσιμο βήμα στην ανίχνευση της νόσου αυτής^12,13.

Οι επιληπτικές κρίσεις επίσης αποτελούν συνήθως όψιμη εκδήλωση και πολύ σπάνια είναι από τις πρώτες εκδηλώσεις της νόσου¹⁴.

Στο ΕΝΥ δεν υπάρχουν ειδικά ευρήματα εκτός από μικρή αύξηση των πρωτεινών ιδίως στη μορφή των ενηλικων και στην νεανική μορφή. Στο ΗΕΓ/φημα επίσης δεν υπάρχουν ειδικές εικόνες εκτός από επιβράδυνση των εγκεφαλικών ρυθμών².

Η διάγνωση της νόσου γίνεται με προσδιορισμό των επιπέδων της αρυλοσουλφατάσης Α (ASA) στα λευκοκύτταρα ή σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος και σε ανεύρεση σουλφατιδίων στα ούρα και σε βιοψία του γαστροκνημιου νεύρου όπου ανευρίσκεται τμηματική απομυελίνωση και επαναμυελίνωση ενώ με ειδική χρώση ανευρίσκεται η παρουσία φαιών εναποθέσεων στα κύτταρα του Schwann και στα μεγάλα περιαγγειακά μακροφάγα⁴.

Ο προσδιορισμός της ASA ανεπάρκειας μόνος δεν είναι επαρκής για την διάγνωση. Παρετηρήθησαν επίσης καταστάσεις ψευδο-ανεπάρκειας όπου η χαμηλή ASA δραστηριότης δεν ακολουθείται από εναπόθεση σουλφατιδών σε διάφορα όργανα. Η ψευδο-ανεπάρκεια αυτή αποτελεί συχνό γενετικό πολυμορφισμό λόγω μετάλλαξης που προσβάλλει την πολυ-αδενυλίωση του ASAmRNA, συγχέεται εύκολα με πολλαπλή σκλήρυνση, νόσο του Parkinson και χορεία Huntington και δεν συνοδεύεται από απομυελίνωση του νευρικού συστήματος¹⁵.

Στην MRI εγκεφάλου παρατηρείται μια ανομοιογενής διάχυτη εικόνα από γραμμοειδείς και στικτές περιοχές υψηλού σήματος στην ακολουθία πρωτονίων και στην Τ2-ακολουθία στη λευκή ουσία που διασπείρονται από απομυελινωτικές περιοχές δίνοντας μια εικόνα που χαρακτηρίζεται ως "δέρματος τίγρεως" ή δέρματος λεοπαρδάλεως" σε συνδυασμό με ατροφία εγκεφάλου. Παλαιότερα η εικόνα αυτή εθεωρείτο χαρακτηριστική της νόσου Pelizaeus-Merzbacher. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει ειδική απεικονιστική εικόνα των τριών μορφών της λευκοδυστροφίας αυτής⁶.

Δυστυχώς δεν αναφέρεται καμία ειδική θεραπεία και η μεταμόσχευση μυελού των οστών που χρησιμοποιήθηκε παλαιότερα έδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα⁴.

Στο περιστατικό που περιγράψαμε η ασθενής παρουσίασε κυρίως άνοια και ψυχωσικά συμπτώματα. Λαμβάνοντας υπ'όψη τα ευρήματα της MRI προχωρήσαμε σε ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο με παθολογικά ευρήματα που συνηγορούσαν υπερ απομυελίνωσης του περιφερικού νευρικού συστήματος. Η διάγνωση ολοκληρώθηκε με μέτρηση των επιπέδων της αρυλοσουλφατάσης Α στο αίμα όπου οι τιμές ήταν παθολογικές.

Συμπερασματικά η μορφή των ενηλίκων της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ'όψη σε περιπτώσεις ασθενών με πρώιμα συμπτώματα άνοιας με ή χωρίς ψυχωτικά συμπτώματα και ο έλεγχος να ολοκληρώνεται με MRI εγκεφάλου, ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο και κυρίως με μέτρηση επιπέδων αρυλοσουλφατάσης Α στα λευκοκύτταρα ή σε καλλιέργεια ινοβλαστών και σε ανεύρεση σουλφατιδίν στα ούρα ή μετά από βιοψία του γαστροκνημίου νεύρου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. C. Fressinaud, J.M.Valat, M.Masson, M.O Jauberteau, N. Baumann, J.Hugon. Adult -onset metachromatic leukodystrophy presenting as isolated peripeheral neuropathy. Neurology 1992, 42: 1396-1398.
2. Η. Pilz, I. Duensing, R. Heipertz, D. Seidel, K. Lowitzsch, H.C. Hopf, H. Goebel. Adult Metachromatic Leukodystrophy. Eur. Neurol.
   1977, 15:301-307.
3. Thomas M. Hyde, James C.Ziegler, Daniel R. Weinberger. Psychiatric Disturbances in Metachromatic Leukodystrophy, Arch Neurol 1992, 49: 401-406.
4. Α.Τ.Μ Ηageman, F.J.M. Gabreels, J.G.N. De Long, A.A.W. Gabreels' Festen C.J.M.G Van Den Berg, B.A.Van Oost, R.A Wevers Clinical Symptoms of Adult Metachromatic Leukodystrophy and Arylsulfatase A Pseudodeficiency, Arch Neurol 1995, 52:408-413.
5. Johannes Berger, Hugo W.Moser, Sonjia Forss-Petter. Leukodystrophies: recent developments in genetics, molecular biology, pathogenesis and treatment. Current opinion in Neurology 2001, 14:305-312.
6. Eric N. Faerber Joseph J. Melvin Eleanor M. Smergel. MRI appearances of metachromatic leukodystrophy. Pediatr Radiol 1999, 29: 669-672.
7. Gieselmann Vl, Polten A., et al Mutations in arylsulfatase A alleles causing metachromatic leukodystrophy. Brain Dysfanct 1991, 4:235-243.
8. D. Seidel H.H Gospel W. Scholz. Late-onset Metachromatic Leukodystrophy: Diagnostic Problems elucidated by a Case Report. Neurology 1981, 226: 119-124.
9. Κ.J. Felice, M. Gomez Lira, M.Natowicz, M.L Grunnet, G.J. Tsongalis, A.A.F. Sima, R.F Kaplan. Adult-onset MLD: Α gene mutation with isolated polyneuropathy. Neurology 2000, 55: 1036-1039.
10. Finelli PF Metachromatic leukodystrophy manifesting as a schizophrenic disorder. Ann Neurol 1985, 18 :94-95.
11. Davison K., Bagley Cr. Schizophrenia-like psychosis associated with organic disorders of the central nervous system. a review of the literature. Br. J Psychiatry 1969, 113 (suppl 1) 18-69.
12. Christian Hertel Wulff, Werner Trojaborg. Adult Metachromatic Leukodystrophy:Νeurophysiologic findings. Neurology 1985, 35: 1776-1778.
13. Gengiz N, Ozbeneli. T. et al Adult metachromatic leukodystrophy : three cases with normal nerve conduction velocities in a family. Acta Neurol Scand 2002 105 (6): 454-457.
14. Bostantzopoulou S. Katsarou Z, Michelidaki H., Kazis A, Seizures as a presenting feature of late onset metachromatic leukodystrophy. Acta Neurol Scand 2000 102(3):192-195.
15. Gieselmann V., Polten A., Kreysing J., Von Fifura K., Arylsulfatase A pseudodeficiency : loss of a polyadenylation signal and N-glycosylation site. Proc Nat Acad Sci USA 1989: 86, 9436-40.