Αυτισμός: Νευροαναπτυξιακή διαταραχή
ΚΩΤΣΟΠΟΥΛΟΣ Σ.
Κέντρο Ημέρας για Παιδιά με Αναπτυξιακές Διαταραχές, Μεσολόγγι

Περίληψη
Πρόσφατα ευρήματα από κλινικές παρατηρήσεις, απεικονιστικές και παθολογοανατομικές μελέτες έχουν αναδείξει ειδικά παθολογικά χαρακτηριστικά του εγκεφάλου του ατόμου με αυτισμό. Τα ευρήματα αυτά είναι αποτέλεσμα διεργασιών των οποίων η αιτιολογία και η παθογένεια παραμένουν άγνωστες. Ο εγκέφαλος του αυτιστικού παιδιού παρουσιάζει παθολογική ταχεία αύξηση του όγκου στα δυο πρώτα χρόνια της ζωής και αναστολή της ανάπτυξης σε συνέχεια. Η αύξηση του όγκου του εγκεφάλου οφείλεται κατά τις ενδείξεις σε αύξηση κυρίως της λευκής ουσίας και ειδικότερα της νευρογλοίας η οποία παρουσιάζει χαρακτηριστικά νευροανοσιακής αντίδρασης. Έχουν παρατηρηθεί επίσης κυτταροαρχιτεκτονικές ανωμαλίες στην παρεγκεφαλίδα, σε περιοχές των μετωπιαίων και κροταφικών λοβών όπως και σε άλλους σχηματισμούς που αποτελούν μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Η εκτροπή στην κυτταροαρχιτεκτονική σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου συνεπάγεται διακοπή σε δίκτυα και ατελή επεξεργασία και σύνθεση πληροφοριών. Έχει υποτεθεί ότι η εκτροπή στην ανάπτυξη του εγκεφάλου πιθανόν σχετίζεται με νευροανοσιακή αντίδραση σε συνάρτηση με νευροτροφικούς παράγοντες. Η παρούσα ανασκόπηση επικεντρώνεται κυρίως σε δημοσιεύσεις των τελευταίων λίγων χρόνων.

Λέξεις κλειδιά: Αυτισμός, νευροαναπτυξιακή εκτροπή εγκεφάλου, νευροανοσιακή αντίδραση.

Εισαγωγή

Σύμφωνα με τις ενδείξεις ο αυτισμός αποτελεί χρόνια και σοβαρή νευροαναπτυξιακή διαταραχή με διαδρομή που καλύπτει τη διάρκεια ζωής του ατόμου. Ως πρώτη ένδειξη της βιολογικής βάσης του συνδρόμου θεωρήθηκε η έναρξη επιληπτικών κρίσεων κατά την ήβη σε ένα σημαντικό ποσοστό ατόμων με αυτισμό¹. Η σημαντικότερη συμβολή όμως στην αναγνώριση της πρωταρχικά βιολογικής φύσης του αυτισμού προέρχεται από τη γενετική. Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι η συμβολή του γενετικού παράγοντα στην έκκληση του αυτισμού φτάνει πάνω από 90%². Αν και η αιτιολογία και η παθογένεια του αυτισμού δεν είναι ακόμη γνωστές, τα τελευταία λίγα χρόνια έχει συντελεσθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της εκτροπής που παρατηρείται στην αναπτυξιακή διαδρομή του εγκεφάλου του ατόμου με αυτισμό. Νέα γνώση προέρχεται κυρίως από ογκομετρικές εκτιμήσεις με τη χρήση κυρίως απεικονιστικών μεθόδων, την παθολογοανατομία και άλλες βιολογικές δοκιμασίες.

Η ενημέρωση της επιστημονικής κοινότητας όσον αφορά τη νέα γνώση είναι επιτακτική, ιδιαίτερα στην Ελλάδα, δεδομένου ότι επαγγελματίες ψυχικής υγείας που καλούνται να χειρισθούν παιδιά με αυτισμό διατηρούν και προσπαθούν να εφαρμόσουν στη πράξη ψυχολογικές ερμηνείες του αυτισμού που είχαν επικρατήσει τις δεκαετίες του 1950 και 1960. Οι θεωρίες αυτές διατυπώθηκαν από τον Kanner³ που πρώτος περιέγραψε τον αυτισμό το 1943⁴ τον Betelheim⁵ και άλλους. Οι Kanner και Betelheim υποστήριξαν ότι η αιτιολογία του αυτισμού βρίσκεται μέσα στην οικογένεια και ειδικότερα στο ψυχολογικά ψυχρό κλίμα που δημιουργούν οι γονείς του παιδιού. Ο Kanner υποστήριξε ότι η οικογένεια του αυτιστικού παιδιού μοιάζει με "ψυγείο που δεν αποψύχεται" και ο Betelheim ότι η οικογένεια έχει τα χαρακτηριστικά "ναζιστικού στρατοπέδου συγκέντρωσης στα πλαίσια του οποίου το παιδί βιώνει την απειλή του θανάτου κάθε μέρα". Οι απόψεις των συγγραφέων αυτών δεν έχουν επιβεβαιωθεί από την έρευνα⁶.

Αναπτυξιακή πορεία του εγκεφάλου του ατόμου με αυτισμό-Απεικονιστικές μελέτες

Η ανάπτυξη του εγκεφάλου του αυτιστικού παιδιού έχει γίνει αντικείμενο έντονου ερευνητικού ενδιαφέροντος μετά από κλινικές παρατηρήσεις οι οποίες έδειξαν αυξημένη περίμετρο της κεφαλής του παιδιού αυτού στην βρεφονηπιακή ηλικία^7-9. Πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι υπάρχει αντιστοιχία μεταξύ περιμέτρου της κεφαλής και όγκου του εγκεφάλου. Πρόσφατη μελέτη 48 αυτιστικών παιδιών μέχρι την ηλικία των 5 ετών έδειξε ότι η περίμετρος της κεφαλής ενώ κατά τη γέννηση ήταν μικρότερη (25ο εκατοστημόριο) σε σχέση με υγιή νεογέννητα άρχισε να παρουσιάζει επιταχυνόμενη αύξηση μεταξύ 1ου και 2ου μήνα. Έτσι μέχρι τον 14ο μήνα η περίμετρος της κεφαλής παρουσίασε αύξηση κατά μέσο όρο από το 25ο στο 84ο εκατοστημόριο¹⁰. Σύμφωνα με τις ενδείξεις η εκτροπή στην ανάπτυξη του εγκεφάλου του αυτιστικού παιδιού αρχίζει νωρίτερα, πιθανόν πριν την 28η-30η εβδομάδα κατά το εμβρυϊκό στάδιο της ανάπτυξης, όπως έχουν δείξει παρατηρήσεις επί των νευρώνων Purkinje της παρεγκεφαλίδας. Οι νευρώνες Purkinje παρουσιάζουν χαρακτηριστική μείωση του αριθμού των στον εγκέφαλο του αυτιστικού ατόμου η οποία επέρχεται πριν την 28η-30η εβδομάδα της κύησης^11,12 Η ασυνήθιστη αύξηση του όγκου του εγκεφάλου προηγείται χρονικά της έναρξης των κλινικών συμπτωμάτων του αυτισμού. Η αρχική επιτάχυνση στην ανάπτυξη του όγκου του εγκεφάλου επιβραδύνεται μετά τον 14ο μήνα και μετά τον 4ο χρόνο δεν διαπιστώνεται διακριτή διαφορά στο μέγεθος της κεφαλής του αυτιστικού παιδιού σε σχέση με άλλα παιδιά της ίδιας ηλικίας¹⁰. Τα ανωτέρω ευρήματα της ομάδας Courchesne από το Πανεπιστήμιο του San Diego έχουν επιβεβαιωθεί και από άλλες παρατηρήσεις¹³.

Απεικονιστικές μέθοδοι διερεύνησης των αλλαγών που συμβαίνουν στον εγκέφαλο έχουν δείξει ότι η αύξηση του όγκου οφείλεται πρωτίστως σε αύξηση της λευκής ουσίας. Ειδικότερα, παρατηρείται αύξηση της λευκής ουσίας στην παρεγκεφαλίδα (39%) και στα ημισφαίρια (18%). Παρατηρείται επίσης μικρότερη αύξηση της φαιάς ουσίας στα ημισφαίρια (12%)¹⁴.

Ο αυξημένος όγκος του εγκεφάλου σε παιδιά με αυτισμό δεν συνοδεύεται με ανάλογη αύξηση του μεγέθους του μεσολοβίου όπως έδειξε μελέτη 45 αυτιστικών παιδιών 2 έως 4 ετών και η σύγκριση τους με 26 παιδιά με τυπική εξέλιξη και με 14 με καθυστέρηση στην ανάπτυξη. Ο όγκος του εγκεφάλου στο ίδιο δείγμα των αυτιστικών παιδιών ήταν κατά 10% μεγαλύτερος σε σχέση με την ομάδα ελέγχου¹⁵. Οι ερευνητές συμπεραίνουν ότι ο αυξημένος όγκος του εγκεφάλου προφανώς οφείλεται σε αύξηση νευρογλοίας και όχι σε νευρωνικό ιστό, ο οποίος αν είχε αυξηθεί θα παρουσίαζε και αυξημένες συνδέσεις μεταξύ των ημισφαιρίων μέσω του μεσολοβίου¹⁶.

Ογκομετρικές διαφορές ερευνήθηκαν με μαγνητική τομογραφία (MRI) μεταξύ των εγκεφάλων 52 αυτιστικών αρρένων παιδιών ηλικιών 1.9-5.2 χρ. και 15 παιδιών με τυπική εξέλιξη ηλικιών 1.7-5.2 χρ. Η ανάλυση διακριτικής ισχύος [discriminant function analysis] κατέταξε σωστά ως αυτιστικά τα 95,8% των αυτιστικών παιδιών και 92,3% των παιιδών με τυπική ανάπτυξη μετρώντας τον όγκο της φαιάς και λευκής ουσίας των ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας. Οι ίδιες ογκομετρικές μεταβλητές κατηγοριοποίησαν επίσης σωστά 85% των αυτιστικών παιδιών ως χαμηλής λειτουργικότητας και 68% ως υψηλής λειτουργικότητας¹⁷.

Ερευνώντας παιδιά με αυτισμό σε μεγαλύτερες ηλικίες, στις οποίες δεν παρατηρείται πλέον διαφορά στο συνολικό όγκο του εγκεφάλου σε σχέση με μη αυτιστικά άτομα, ομάδα ερευνητών των Πανεπιστημίων Cambridge και Hong Kong μελέτησε 16 παιδιά με αυτισμό 8-14 χρόνων και ομάδα ελέγχου 17 παιδιών των ίδιων ηλικιών. Στη μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκε απεικονιστική τεχνολογία η οποία χαρακτηρίζεται ως "voxel-based MRI study of volumetric differences and intercorrelations"¹⁸. Η σύγκριση έδειξε πληθώρα σημαντικών διαφορών μεταξύ των δυο ομάδων. Πρώτη διαφορά ήταν ο συνολικά μειωμένος όγκος της φαιάς ουσίας (p<0.005) και δεύτερη η αύξηση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (p<0.005) στα άτομα με αυτισμό. O μειωμένος όγκος της φαιάς ουσίας παρατηρήθηκε προπάντων στα δίκτυα "μετωπιαίο-ραβδωτό, βρεγματικό και περιοχές του κροταφικού λοβού"¹⁸.

H ερευνητική ομάδα της Herbert από το Harvard, παρατήρησε σε ομάδα 16 παιδιών με αυτισμό ηλικίας 7-11 χρόνων σε σχέση με ομάδα ελέγχου 15 παιδιών της ίδιας ηλικίας, ότι δεν υπήρχε διαφορά στο συνολικό όγκο του εγκεφάλου των αυτιστικών παιδιών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου ενώ στα πρώτα υπήρχε σχετικώς αυξημένος ο όγκος της λευκής ουσίας μειωμένος ο όγκος του φλοιού (φαιάς ουσίας) και ειδικότερα του ιπποκάμπου αλλά και των αμυγδαλοειδών πυρήνων¹⁹. Στο ίδιο δείγμα ασθενών παρατηρήθηκε σημαντική ασυμμετρία υπέρ του δεξιού λοβού στην περιοχή pars opercularis (F3o) η οποία ήταν στα αυτιστικά παιδιά 27% μεγαλύτερη στο δεξιό ημισφαίριο ενώ στην ομάδα ελέγχου ήταν 17% μεγαλύτερη στον αριστερό ημισφαίριο (p<0.02). Η περιοχή αυτή στο αριστερό ημισφαίριο περιλαμβάνει την έλικα του Broca, κέντρο της έκφρασης του λόγου. Επιπλέον παρατηρήθηκε ότι η σφηνοειδής έλικα (κοιλιακή επιφάνεια του κροταφικού λοβού) στο αριστερό ημισφαίριο ήταν μεγαλύτερη (20%) στα αυτιστικά παιδιά ενώ στην ομάδα ελέγχου υπήρχε αύξηση κατά 6% (p<0.02) στο δεξιό ημισφαίριο. Είναι γνωστό ότι στη σφηνοειδή έλικα γίνεται η αναγνώριση του προσώπου και βλάβη σ' αυτή συνεπάγεται προσωποαγνωσία²⁰. Εν συνόψει, στις περιοχές του φλοιού που περιλαμβάνουν την έλικα του Broca και τη σφηνοειδή έλικα υπήρχε αναστροφή της ασυμμετρίας η οποία στην ομάδα ελέγχου ήταν υπέρ του αριστερού ημισφαιρίου στην πρώτη και υπέρ του δεξιού στη δεύτερη. Οι συγγραφείς τονίζουν τη συσχέτιση των περιοχών αυτών στο παιδί με αυτισμό πρώτον με τη δυσλειτουργία του λόγου και της ομιλίας, και δεύτερον με την δυσχέρεια στην αναγνώριση της φυσιογνωμίας και της έκφρασης του προσώπου, λειτουργίες που είναι γνωστό ότι επιτελούνται στην σφηνοειδή έλικα²⁰ σε συνάρτηση και με τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες²¹.

Οι αδρές αλλαγές στην λευκή ουσία, όπως εμφανίζονται στις απεικονιστικές μελέτες, οδηγούν στην εύλογη υπόθεση ότι αυτές συνεπάγονται αλλοιώσεις των νευρωνικών ινών και δικτύων με συνέπεια ανωμαλίες στις συνδέσεις και δυσχέρεια στην επικοινωνία μεταξύ περιοχών του φλοιού και άλλων δομών του εγκεφάλου. Η υπόθεση αυτή ερευνήθηκε σε 7 αυτιστικά παιδιά υψηλής λειτουργικότητας (ηλικίας 14.6±3.4) και σε 9 παιδιά ομάδας ελέγχου. Μελετήθηκε η μικροκατασκευή της λευκής ουσίας με απεικονιστική μέθοδο (MRI) η οποία με ειδική τεχνική απέδωσε μια μεταβλητή με την ονομασία fractional anisotropy. Fractional anisotropy αποτελεί σύνθετη μεταβλητή και αντιπροσωπεύει μικρο-κατασκευαστικά χαρακτηριστικά της λευκής ουσίας όπως: διάμετρο και πυκνότητα νευρωνικών ινών, εμμυέλωση και συνοχή δικτύων. Η μελέτη έδειξε διακοπές (disruptions) των δικτύων της λευκής ουσίας σε σημεία που εφάπτονταν δομών που σχετίζονται με γνωστικές λειτουργίες οι οποίες φέρνουν το άτομο σε επαφή το ανθρώπινο περιβάλλον όπως: αναγνώριση και έκφραση του προσώπου (σφηνοειδής έλικα και ανώτερη κροταφική αύλακα), επίγνωση νοητικών καταστάσεων π.χ. θεωρεία του νου, και επεξεργασία συναισθημάτων (πρόσθιο μέρος της έλικας προσαγωγείου [anterior cingulate girus], κοιλιακό [ventral] προμετωπιαίο φλοιό, ανώτερη κροταφική αύλακα, κροταφοβρεγματική γωνία, αμυγδαλοειδείς πυρήνες). Διακοπές στα δίκτυα αυτά δυσχεραίνουν την επεξεργασία πληροφοριών που φέρουν το άτομο σε επαφή με το περιβάλλον²².

Σχέση αυτισμού και ειδικής γλωσσικής διαταραχής

Η απεικονιστική διερεύνηση των αναπτυξιακών διαταραχών ανάδειξε σε εργαστηριακό πλέον επίπεδο τη σχέση μεταξύ αυτισμού και ειδικής γλωσσικής διαταραχής (εξελικτική δυσφασία). Μια σύντομη αναφορά στη σχέση αυτή κρίνεται σκόπιμη. Στην κλινική και οι δυο αναπτυξιακές διαταραχές χαρακτηρίζονται από σοβαρό έλλειμμα στην ανάπτυξη του λόγου και της ομιλίας σε σημείο ώστε για πολλά παιδιά να τίθεται θέμα διαφορικής διάγνωσης μεταξύ των δύο. Η ειδοποιός διαφορά μεταξύ των δυο έγκειται στην έλλειψη κοινωνικής αμοιβαιότητας των στερεοτυπιών που αποτελούν χαρακτηριστικά του αυτιστικού παιδιού αλλά όχι αυτού με ειδική γλωσσική διαταραχή. Η ομάδα της Herbert ερεύνησε με απεικονιστική μέθοδο (ΜRI) ασυμμετρίες του φλοιού σε 16 παιδιά με αυτισμό, 15 με ειδική γλωσσική διαταραχή και σε 15 παιδιά ομάδας ελέγχου (ηλικίας 5.7-11.3 ετών). Οι εγκέφαλοι των παιδιών με αυτισμό και αναπτυξιακή γλωσσική διαταραχή παρουσίασαν σημαντικές ομοιότητες και διαφορές μεταξύ τους όπως και διαφορές με την ομάδα ελέγχου. Στα παιδιά με αυτισμό, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, παρατηρήθηκε ασυμμετρία υπέρ του φλοιού του δεξιού ημισφαιρίου, ειδικότερα των περιοχών που υπηρετούν ανώτερες γνωστικές λειτουργίες όπως σημειώνουν οι συγγραφείς. Παρόμοια ασυμμετρία παρατηρήθηκε και σε παιδιά με ειδική γλωσσική διαταραχή πάντα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Γενικώς υπήρχαν μεγάλες ομοιότητες στις ασυμμετρίες του φλοιού μεταξύ αυτισμού και ειδικής γλωσσικής διαταραχής σε σύγκριση πάντα με την ομάδα ελέγχου²³.

Στο ίδιο δείγμα υποκειμένων παρατηρήθηκε ότι ενώ δεν υπήρχαν διαφορές στον όγκο της λευκής ουσίας σε βαθύτερες περιοχές των ημισφαιρίων, όπως η εσωτερική κάψα και το μεσολόβιο, μεταξύ των παιδιών με αυτισμό και με ειδική γλωσσική διαταραχή και της ομάδας ελέγχου, υπήρχαν διαφορές στον όγκο της λευκής ουσίας στην περιφέρεια των ημισφαιρίων μεταξύ των δυο κλινικών ομάδων. Στα παιδιά με αυτισμό η διόγκωση της λευκής ουσίας ήταν εμφανής στην περιφέρεια όλων των λοβών αλλά προείχε στον μετωπιαίο και ιδιαίτερα στον προμετωπιαίο λοβό. Στα παιδιά με ειδική γλωσσική διαταραχή η διόγκωση της λευκής ουσίας ήταν διάχυτη στην περιφέρεια όλων των λοβών με εξαίρεση τον βρεγματικό λοβό ο οποίος δεν παρουσίασε διόγκωση. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι διόγκωση της λευκής ουσίας παρατηρείται κυρίως σε περιοχές όπου η εμμυέλωση επιτελείται αργότερα και συμπεραίνουν ότι προφανώς υπάρχουν κοινοί παθογενετικοί παράγοντες στις δυο διαταραχές οι οποίοι εξηγούν τις ομοιότητες σε κλινικά χαρακτηριστικά όπως το έλλειμμα στην ανάπτυξη του λόγου και της ομιλίας²⁴.

Παθολογοανατομικές μελέτες

Οι μελέτες αυτές έχουν επικεντρώσει το ενδιαφέρον τους στην κυτταροαρχιτεκτονική διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου. Το πλέον σταθερό εύρημα των μελετών αυτών αποτελεί η σημαντική μείωση του αριθμού των νευρώνων Purkinje που εντοπίζονται στον οπισθιοπλευρικό φλοιό της νεοπαρεγκεφαλίδας και σε παρακείμενες περιοχές του φλοιού της παλαιοπαρεγκεφαλίδας. Όπως παρατηρούν οι Bauman και Kemper¹¹ η μείωση των νευρώνων Purkinje παρατηρείται στον εγκέφαλο του αυτιστικού ατόμου ανεξαρτήτως φύλου, ύπαρξης ή μη νοητικής καθυστέρησης ή επιληπτικών κρίσεων ή φαρμακευτικής αγωγής. Άλλοι ερευνητές παρατηρούν ότι οι νευρώνες Purkinje είναι από τους πλέον ευαίσθητους και ευπρόσβλητους στο ΚΝΣ. Συνεπώς η καταστροφή ή η ατελής ανάπτυξη των νευρώνων αυτών υποδηλώνει ότι ο εγκέφαλος υπέστη σοβαρή προσβολή άγνωστης μέχρι σήμερα αιτιολογίας στην εξελικτική πορεία του εμβρύου, πριν τους 28-30 μήνες δηλαδή τότε που διαμορφώνεται η στιβάδα των νευρώνων Purkinje.¹²

Χαρακτηριστικά ευρήματα από ανατομικά παρασκευάσματα φλοιού εγκεφάλων ατόμων με αυτισμό έχει παρουσιάσει πρόσφατη μελέτη. H κυτταροαρχιτεκτονική των νευρώνων μελετήθηκε σε τρεις επιλεγμένες περιοχές του φλοιού, ήτοι Brodmann 9 του προμετωπιαίου φλοιού και 21 και 22 του κροταφοβρεγματικού φλοιού σε εγκεφάλους εννέα αυτιστικών ατόμων ηλικίας από 5-28 (μέση ηλικία 12 χρόνων) και ίσο αριθμό μαρτύρων με μέση ηλικία 14 χρόνια. Επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών ήταν οι μικροστήλες των κυττάρων της στιβάδος ΙΙΙ. Τα κύτταρα του φλοιού στο φυσιολογικό εγκέφαλο βρίσκονται σε στήλες που χωρίζονται από λευκή ουσία που αποτελείται από τους νευράξονες. Στους εγκεφάλους των αυτιστικών ατόμων παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στις μικροστήλες. Συγκεκριμένα οι στήλες ήταν πολυαριθμότερες, μικρότερες και λιγότερο συμπαγείς. Υπήρχαν επίσης ανωμαλίες στις οριζόντιες αποστάσεις μεταξύ των στηλών. Οι ερευνητές καταλήγουν ότι στους εγκεφάλους των ατόμων με αυτισμό τους οποίους ερεύνησαν υπήρχαν χαρακτηριστικές ανωμαλίες στις μικροστήλες των μετωπιαίων και κροταφικών λοβών²⁵.

Άλλες μελέτες έχουν δείξει παθολογοανατομικά ευρήματα στον ιππόκαμπο, άγκιστρο, ενδορινικό φλοιό, αμυγδαλοειδείς πυρήνες, μαστία, πρόσθιο τοξοειδής δέσμη, πρόσθιο τμήμα της έλικα του προσαγωγείου [anterior cingulate girus]. Οι σχηματισμοί αυτοί αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Χαρακτηριστικό των ανωμαλιών είναι οι μικροί και σε πυκνούς σχηματισμούς νευρώνες¹¹.

Παθολογοανατομική-ιστολογική μελέτη έδειξε συρροή παθολογικών ευρημάτων ενδεικτικών πρωτογενούς νευροανοσιακής αντίδρασης [innate neuroimmune reactions]. Συγκεκριμένα μελετήθηκαν οι εγκέφαλοι 11 αυτιστικών ατόμων και 6 μαρτύρων. Η μελέτη έδειξε έντονη αντίδραση της νευρογλοίας που χαρακτηρίζονταν από δραστηριοποίηση της μικρογλοίας και αστρογλοίας στο φλοιό, στην λευκή ουσία και στην παρεγκεφαλίδα. Όπως αναφέρουν οι συγγραφείς η δραστηριοποίηση της νευρογλοίας αποτελεί ένδειξη "κυτταρικής αντίδρασης Κεντρικού Νευρικού Συστήματος που δυσλειτουργεί". Η δραστηριοποίηση της νευρογλοίας δεν αποτελεί προσαρμοστική ανοσοβιολογική αντίδραση. Προσαρμοστική θα ήταν η αντίδραση με αύξηση των λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων. Επιπλέον, παρατηρήθηκε, πρώτον, στον ιστό του ανωτέρω δείγματος εγκεφάλων αυτιστικών ατόμων, και δεύτερον, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 6 ζώντων αυτιστικών παιδιών 3-10 ετών, κυτταροκίνες που είναι συμβατές με την ανοσοβιολογική αντίδραση της νευρογλοίας στους εγκεφάλους με τα παθολογοανατομικά ευρήματα²⁶. Έχει προταθεί η υπόθεση ότι έναυσμα στη νευροανοσιακή αντίδραση του εγκεφάλου μπορεί να αποτελεί ιογενής ή τοξική επίδραση σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης²⁷.

Προβληματισμοί και συνεχιζόμενη διερεύνηση

Αντικείμενο της παρούσας ανασκόπησης έχει αποτελέσει η πλέον πολυάριθμη κατηγορία περιστατικών αυτισμού της οποίας τα αίτια είναι άγνωστα και η οποία χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής. Οι περισσότερες παρατηρήσεις που συνοψίζονται στην ανασκόπηση χρειάζονται αναμφίβολα επικύρωση από περαιτέρω διερεύνηση, τα υπάρχοντα όμως δεδομένα παρουσιάζουν επαρκή αλληλοσυμπλήρωση και αναδεικνύουν ένα σύνολο με αρκετή συνοχή. Οι πληροφορίες -ευρήματα πρόσφατων ερευνών- δείχνουν ότι το κλινικό σύνδρομο του αυτισμού αποτελεί εκδήλωση σοβαρής νευρολογικής διαταραχής. Η πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι ο εγκέφαλος του αυτιστικού ατόμου παρουσιάζει διάχυτη αναπτυξιακή εκτροπή η οποία περιλαμβάνει ασυμμετρία σε διακριτές περιοχές του φλοιού, ανωμαλίες στις μικροστήλες νευρώνων του φλοιού των μετωπιαίων και βρεγματικών λοβών, όπως και ανωμαλίες στην δομή των νευρώνων στην παρεγκεφαλίδα και σε κεντρικούς σχηματισμούς του εγκεφάλου.

Επιπλέον η έρευνα έχει δείξει αλλοιώσεις στην λευκή ουσία με χαρακτηριστικά νευροανοσιακής αντίδρασης της νευρογλοίας και διακοπές στις νευρωνικές ίνες σε περιοχές γειτονικές σε κέντρα του φλοιού όπου επιτελούνται γνωστικές λειτουργίες που φέρουν το άτομο σε επαφή με το περιβάλλον. Οι παθολογοανατομικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στον εγκέφαλο συνοδεύονται από δυσλειτουργία η οποία μπορεί να ανιχνευθεί με απεικονιστικές μεθόδους. Μελέτη που εξέτασε με τη χρήση fMRI την δραστηριότητα του εγκεφάλου σε κατάσταση ηρεμίας 57 αυτιστικών ατόμων υψηλής λειτουργικότητας σε σχέση με ίσο αριθμό μαρτύρων έδειξε ότι ενώ και οι δυο ομάδες παρουσίασαν παρόμοια επίπεδα δραστηριότητας και δικτυακής οργάνωσης στα άτομα με αυτισμό αυτή ήταν πολύ περισσότερο χαλαρή. Το έλλειμμα στην οργάνωση ήταν ιδιαιτέρως εμφανές μεταξύ προσθίων και οπισθίων δικτύων και συνδέσεων²⁷. Σε δοκιμασία εκτελεστικών λειτουργιών [executive functions] και ταυτόχρονη παρατήρηση του εγκεφάλου με fMRI οι ανωτέρω ομάδες αυτιστικών ατόμων και μαρτύρων παρουσίασαν δραστηριοποίηση των ίδιων περιοχών αλλά και χαρακτηριστικές διαφορές. Τα άτομα με αυτισμό παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα στην επεξεργασία πληροφοριών μεταξύ περιοχών του φλοιού στις οποίες έχουν παρατηρηθεί διακοπές σε συνδέσεις²⁸ όπως σφηνοειδής έλικα, και ανώτερη κροταφική αύλακα, πρόσθιο μέρος της έλικας προσαγωγείου [anterior cingulate girus], κοιλιακό [ventral] προμετωπιαίο φλοιό, κροταφοβρεγματική γωνία και αμυγδαλοειδείς πυρήνες²⁴.

Αναζητώντας την παθογένεια της παθολογικής εκτροπής στην ανάπτυξη του εγκεφάλου η σύγχρονη έρευνα εξετάζει την πιθανή συμβολή, πρώτον, νευροτροφικών παραγόντων οι οποίοι καθορίζουν τον βηματισμό της ανάπτυξης του εγκεφάλου και δεύτερον, άγνωστων μέχρι σήμερα παραγόντων οι οποίοι συμβάλλουν στην έκκληση της νευροανοσιακής αντίδρασης. Οι δυο ανωτέρω ομάδες παραγόντων είναι πιθανόν ότι λειτουργούν εν συνεργεία²⁹.

Ο νευροτροφικός παράγοντα BDNF, ο οποίος παράγεται στον εγκέφάλο, βρέθηκε στον ορό του αίματος παιδιών με αυτισμό και με "άλλη αποδιοργανωτική διαταραχή" σε επίπεδα υψηλότερα σε σχέση με παιδιά που παρουσίαζαν άλλες νευρολογικές διαταραχές όπως και σε σχέση με παιδιά χωρίς νευρολογική διαταραχή³⁰. Σε ενήλικες όμως με αυτισμό τα επίπεδα του παράγοντα BDNF ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σχέση με φυσιολογικά άτομα³¹. Η ομάδα ερευνητών της προηγούμενης εργασίας βρήκε επίσης σημαντικά μειωμένο το επίπεδο του νευροτροφικού παράγοντα TGF-beta1 στον ορό του αίματος ενηλίκων αυτιστικών σε σχέση πάντα με φυσιολογικά άτομα³². Η εξήγηση της διακύμανσης των τιμών των νευροτροφικών παραγόντων και ειδικότερα του BDNF που εμφανίζονται υψηλές στο αυτιστικό παιδί και χαμηλές στον αυτιστικό ενήλικα δεν είναι επί του παρόντος ευχερής. Η παρατήρηση όμως αυτή οδηγεί στην υπόθεση ύπαρξης σημαντικής σχέσης μεταξύ νευροτροφικών παραγόντων και της αναπτυξιακής εκτροπής του εγκεφάλου στο άτομο με αυτισμό. Έχει δε προταθεί σχετικώς η υπόθεση ότι υψηλές τιμές του νευροτροφικού παράγοντα BDNF στο νεογέννητο αποτελούν ένδειξη επικείμενων προβλημάτων στην ανάπτυξη των νοητικών και κοινωνικών ικανοτήτων του παιδιού³⁰. Μπορεί έτσι να διατυπωθεί η εικασία ότι η γενετική συμβολή στην εκτροπή της ανάπτυξης του εγκεφάλου στο αυτιστικό άτομο βρίσκεται σε ειδική ευαισθησία σε γονίδια τα οποία ρυθμίζουν τη λειτουργία νευροτροφικών παραγόντων του εγκεφάλου. Η νευροανοσιακή αντίδραση αποτελεί επίσης ουσιαστικό παράγοντα της παθολογίας του εγκεφάλου για την φύση της οποίας πολλά ερωτήματα πρέπει να απαντηθούν^33,34.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Deykin EY, MacMahon B. The incidence of seizures among children with autistic symptoms. American Journal of Psychiatry, 1979, 136,1312-1313.
2. Rutter M. Genetic studies of autism: from the 1970s into the millennium. Journal of Abnormal Child Psychology, 2000, 28, 3-14.
3. Kanner L. Problems of nosology and psychodynamics of early infantile autism. American Journal of Orthopsychiatry, 1949, 19, 416-426.
4. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 1943, 2, 217-250.
5. Bettelheim B. The Empty Fortress: Infantile Autism and the Birth of the Self. 1967, New York, The Free Press.
6. DeMyers MK, Hingtgen JN, Jackson RK. Infantile autism: A decade of research. 1981, Schizophrenia Bulletin, 7, 388-451.
7. Bailey A, Luther P, Le Couteur A. et al. Autism and megalencephaly. Lancet, 1993, 341, 1225-1226.
8. Piven J, Arndt S, Bailey A, et al. An MRI study of brain size in autism. American Journal of Psychiatry, 1997, 152, 1145-1149.
9. Harden AY, Minshew NJ, Mallikarjuhn M, Keshavan S. Brain volume in autism. Journal of Child Neurology, 2001, 16, 421-424.
10. Courchesne E., Carper R, Akshoomoff. Evidence of brain overgrowth in the first year of life in autism. Journal of the American Medical Association, 2003, 290, 337-344.
11. Bauman ML, Kemper TL. Neuroanatomic observations of the brain in autism: a review and future directions. International Journal of Developmental Neuroscience, 2005, 23, 183-187.
12. Kern JK. Purkinje cell vulnerability and autism: a possible etiological connection. Brain & Development, 2003, 25, 377- 382.
13. Redcay E, Courchesne E. When is the brain enlarged in autism? A meta-analysis of all brain size reports. Biological Psychiatry, 2005, 58, 1-9.
14. Courchesne E. Brain development in autism: Early overgrowth followed by premature arrest of growth. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 2004, 10, 106-111.
15. Sparks BF, Friedman SD, Shaw DW et al. Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology, 2002, 59, 184-192.
16. Boger-Megiddo I., Shaw DWW, Friedman SD, et al. Corpus callosum morphometrics in young children with autism spectrum disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2006, 36, 733-739.
17. Αkshoomoff N, Lord C, Lincoln AJ et al. Outcome classification of preschool children with autism spectrum disorders using MRI brain measures. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004, 43, 349-357.
18. McAlonan GM, Cheung V, Cheung C et al. Mapping the brain in autism. A voxel/based MRI study of volumetric differences and intercorrelations in autism. Brain, 2005, 128, 268-276.
19. Herbert MR, Ziegler DA, Deutsch CK et al. Dissociation of cerebral cortex, subcortical and cerebral white matter volumes in autistic boys. Brain, 2003, 126, 1182-92.
20. Herbert MR, Harris GJ, Adrien KT et al. Abnormal asymmetry in language association cortex in autism. Annals of Neurology, 2002, 52, 588-596.
21. Schultz RT. Developmental deficits in social perception in autism: the role of the amygdala and fusiform face area. International Journal of Developmental Neuroscience, 2005, 23, 125-141.
22. Barnea-Goraly N, Kown H, Menon V et al. White matter structure in autism: Preliminary evidence from diffusion tensor imaging. Biological Psychiatry, 2004, 55, 323-326.
23. Herbert MR, Ziegler DA, Makris N, et al. Brain asymmetries in autism and developmental language disorder: a nested whole-brain analysis. Brain, 2005, 128, 213-226.
24. Herbert MR, Ziegler DA, Makris N. et all. Localization of white matter volume increased in autism and developmental language disorder. Annals of Neurology, 2004, 55, 430-540.
25. Casanova MF, Buxhoeveden DP, Switala AE, Roy E. Minicolumnar pathology in autism. Neurology, 2002, 58, 428-432.
26. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Annals of Neurology, 2005, 57,67-81
27. Cohly HH, Panja A. Immunological findings in autism. International Review of Νeurobiology, 2005, 71, 317-341.
28. Cherkassky VL, Kana RK, Keller TA, Just MA. Functional connectivity in a baseline resting-state network in autism. Neuroreport, 2006, 16, 1687-1690.
29. Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Kana RK, Minshew NJ. Functional and anatomical cortical underconnectivity in autism: Evidence from an fMRI study of an executive function task and corpus callosum morphometry. Cerebral Cortex, 2006 (in press).
30. Connolly AM, Chez M, Streif EM, Keeling RM et al. Brain-derived neurotrophic factor and autoantibodies to neural antigens in sera of children with autistic spectrum disorders, Landau-Kleffner syndrome, and epilepsy. Biological Psychiatry, 2006, 59, 354-363.
31. Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M et al. Reduced serum levels of brain-derived neurotrophic factor in adult male patients with autism. Progress in Neuropsychophar-macology and Biological Psychiatry, 2006, 30, 1529-1531.
32. Okada K, Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K et al. Decreased serum levels of transforming growth factor-beta1 in patients with autism. Progress in Neuropsychopharma- cology and Biological Psychiatry, 2006 (in press).
33. Singer HS, Morris CM, Williams PN et al. Antibrain antibodies in children with autism and their unaffected siblings. Journal of Neuroimmunology, 2006, 178, 149-155.
34. Zimmerman AW, Connors SL, Matteson KJ et al. Maternal antibrain antibodies in autism. Brain, Behavior, and Immunity, 2006 (in press).