|
|||
|
|||
Επιδράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιεπιληπτικών φαρμάκων από τη ψυχική σφαίρα
ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ Α.1, ΣΤΕΡΓΙΟΥ Β.2
1Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νευρολογίας, Α.Π.Θ.
2Ψυχίατρος, Υποψήφιος Διδάκτωρ Α.Π.Θ. , Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας Α.Π.Θ.
Περίληψη
Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα αποτελεσματικότητας σε ποικίλες νευρολογικές παθήσεις και ψυχικές διαταραχές. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στη δράση τους σε διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών-νευροϋποδοχεών, διαύλων ιόντων και δευτέρου αγγελιοφόρου, η δυσλειτουργία των οποίων αποτελεί το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα πολλών ψυχικών διαταραχών. Στο παρόν άρθρο γίνεται μία ανασκόπηση των μηχανισμών δράσης των αντιεπιληπτικών και του τρόπου που πιθανόν σχετίζονται αυτοί με την αποτελεσματικότητά τους σε διάφορες ψυχικές διαταραχές. Γίνεται αναφορά στις ψυχιατρικές ενδείξεις των αντιεπιληπτικών καθώς και στις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών από τη ψυχική σφαίρα. Η γνώση των παραπάνω είναι εξαιρετικής σημασίας για την επιλογή του κατάλληλου αντιεπιληπτικού σκευάσματος, ιδιάιτερα επί περιπτώσεων συνοσηρότητας επιληψίας με ψυχικές διαταραχές. Εγκέφαλος 2009, 46(1):35-39.
Λέξεις κλειδιά: Αντιεπιληπτικά φάρμακα, ψυχικές διαταραχές, μηχανισμοί δράσης.
Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά σε πολλές νευρολογικές (νευροπαθητικός πόνος, προφυλακτική θεραπεία για την ημικρανία) και ψυχικές διαταραχές. Η αποτελεσματικότητά τους αποδίδεται στους ποικίλους μηχανισμούς δράσης τους σε επίπεδο νευροδιαβιβαστών-νευροϋποδοχέων, διαύλων ιόντων και συστημάτων δευτέρου αγγελιοφόρου. Εξαιτίας των παραπάνω αποδίδεται στα σκευάσματα αυτά ο όρος νευυροτροποποιητικά φάρμακα. Συγκεκριμένα, η δράση τους αφορά:
Μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα των αντιεπιληπτικών σε ένα ευρύ φάσμα ψυχικών διαταραχών. Σε ορισμένες μάλιστα, όπως αυτές του φάσματος της διπολικής διαταραχής, αποτελούν φαρμακευτικά σκευάσματα πρώτης επιλογής.
Η καρβαμαζεπίνη, το βαλπροϊκό οξύ/Να και η οξκαρβαζεπίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τα αντιψυχωσικά είναι αποτελεσματικά για την αντιμετώπιση της οξείας μανίας. Επίσης ασκούν θυμοσταθεροποιητική δράση χορηγούμενα ως προφυλακτική θεραπεία για τη διπολική διαταραχή. Προλαμβάνουν κυρίως τα μανιακά επεισόδια και είναι πιθανόν αποτελεσματικότερα του Li στην διπολική διαταραχή με ταχεία εναλλαγή φάσεων (rapid cycling) και στην αντιμετώπιση των μικτών συναισθηματικών επεισοδίων (δυσφορική μανία). Είναι επίσης ασφαλέστερα του Li (ιδιαίτερα η οξκαρβαζεπίνη), όσον αφορά τη χορήγησή τους σε ηλικιωμένους ασθενείς. Επιπλέον, η καρβαμαζεπίνη πιθανόν παρουσιάζει και αντιψυχωσικές ιδιότητες, γεγονός που την καθιστά αποτελεσματικότερη του Li για την αντιμετώπιση της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής και ορισμένων άτυπων κυκλικών ψυχώσεων6,8,9,10-14. Η καρβαμαζεπίνη επίσης ενδείκνυται για το περιορισμό της επιθετικής, ετεροκαταστροφικής συμπεριφοράς στη σχιζοφρένεια15. Η λαμοτριγίνη διαθέτει αντικαταθλιπτικές ιδιότητες και έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για την αντιμετώπιση της διπολικής κατάθλιψης και για την προφύλαξη από την εμφάνιση καταθλιπτικών κυρίως επεισοδίων στη διπολική διαταραχή και στη διπολική διαταραχή ΙΙ. Στην τελευταία μάλιστα, καθώς και στη κυκλοθυμική διαταραχή, αποτελεί θεραπεία εκλογής. Ο συνδυασμός Li με λαμοτριγίνη αποτελεί τη προφυλακτική θεραπεία πρώτης επιλογής για τη διπολική διαταραχή. Μελέτες έχουν δείξει ότι η λαμοτριγίνη ενισχύει επίσης τη δράση των αντικαταθλιπτικών στη μονοπολική κατάθλιψη και στη μετατραυματική διαταραχή στρες10,16-18. Τα σκευάσματα: καρβαμαζεπίνη, η οξκαρβαζεπίνη και το βαλπροϊκό όξυ/Να είναι αποτελεσματικά στον έλεγχο της παρορμητικής, επιθετικής και αυτοκαταστροφικής συμπεριφοράς καθώς και της συναισθηματικής αστάθειας τόσο σε οργανικά εγκεφαλικά σύνδρομα, όσο και στη μεταιχμιακή και αντικοινωνική διαταραχή προσωπικότητας6,20,21.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα γκαμπεργικά σκευάσματα τιαγκαμπίνη και βιγκαμπατρίνη και ιδιαίτερα η γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη όσον αφορά τις αγχολυτικές τους ιδιότητες και τη χορήγησή τους στο ευρύ φάσμα των αγχωδών διαταραχών. Η τιαγκαμπίνη αναστέλλει το προσυναπτικό μεταφορέα επαναπρόσληψης του GABA, η βιγκαμπατρίνη αναστέλλει τη τρανσαμινάση του GABA, η οποία αποτελεί το ένζυμο καταβολισμού του GABA, ενώ η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη ασκούν έμμεση γκαμπεργική και αντιγλουταμινική δράση μέσω σύνδεσης με την υπομονάδα α2-δ διαύλων Ca. Η πρεγκαμπαλίνη έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική με τη βενλαφαξίνη, τη δουλοξετίνη, τα SSRI'S παροξετίνη και σερτραλίνη και τις βενζοδιαζεπίνες για την αντιμετώπιση της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Μάλιστα, παρουσιάζει πλεονέκτημα έναντι των αντικαταθλιπτικών εξαιτίας της ταχύτερης έναρξης δράσης (εντός μίας εβδομάδας με τη πρεγκαμπαλίνη σε σχέση με 2-3 εβδομάδες με τα αντικαταθλιπτικά). Επίσης στερείται των φαινομένων ανοχής και εξάρτησης που παρατηρούνται με τη μακρόχρονη χορήγηση βενζοδιαζεπινών5,22. Ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα έχει δώσει η γκαμπαπεντίνη σε μεγάλες δόσεις για την αντιμετώπιση της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τα SSRI'S23,24.
Τέλος η καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη και γκαμπαπεντίνη χρησιμοποιούνται συμπληρωματικά για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων στέρησης από την αιθυλική αλκοόλη και τις βενζοδιαζεπίνες. Ιδιαίτερα όσον αφορά τη θεραπεία απόσυρσης των βενζοδιαζεπινών, η γκαμπαπεντίνη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική, μια που μειώνει τα συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ) και ομαλοποιεί τον ύπνο6,25. Η τοπιραμάτη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη θεραπεία απεξάρτησης από το αλκοόλ σε χρόνιους αλκοολικούς26.
Όμως, παρόλα τα ανωτέρω, τα αντιεπιληπτικά μπορεί να προκαλέσουν ψυχικές διαταραχές, όπως κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα, διαταραχές συμπεριφοράς, γνωστικές διαταραχές και σε σπάνιες περιπτώσεις, ψύχωση. Η αντιεπιληπτική αγωγή αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου και δεν σχετίζεται με άλλες παραμέτρους, οι οποίες ενοχοποιούνται για την εμφάνιση ψυχικών διαταραχών, όπως είναι ο τύπος των κρίσεων, ο επαρκής ή μη έλεγχος των κρίσεων και η εντόπιση της επιληπτογόνου εστίας. Οι μηχανισμοί, οι οποίοι θεωρούνται υπεύθυνοι είναι:οι δοσοεξαρτώμενες τοξικές επιδράσεις, οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις, οι οποίες δεν σχετίζονται με τη δόση του αντιεπιληπτικού σκευάσματος, η απότομη απόσυρση, οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις σε περιπτώσεις χορήγησης πολλών φαρμάκων και το φαινόμενο "forced normalisation", δηλαδή της εμφάνισης ψυχικών διαταραχών ύστερα από το πλήρη έλεγχο των κρίσεων8,27.
Όσον αφορά τα παλαιάς γενεάς αντιεπιληπτικά είναι γνωστές οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη ψυχική σφαίρα, οι οποίες είναι σχεδόν ειδικές για το κάθε αντιεπιληπτικό: η φαινοβαρβιτάλη και σε μικρότερο βαθμό οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν σύγχυση, γνωστική έκπτωση, παράδοξες αντιδράσεις ευφορίας και διέγερσης, κατάθλιψη, ανοχή και εξάρτηση. Επιπλέον, η φαινοβαρβιτάλη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη με αποτέλεσμα να καθίσταται επισφαλής η χορήγησή της σε ασθενείς με δυσχέρεια ελέγχου των παρορμήσεων ή αυτοκαταστροφικές τάσεις. Η φαινυτοϊνη ενοχοποιείται για την εμφάνιση σχιζοφρενικόμορφης ψύχωσης και δυσκινησίας. Το βαλπροϊκό οξύ/Να μπορεί να προκαλέσει γνωστική έκπτωση, εγκεφαλοπάθεια και παρκινσονικό σύνδρομο. Σε μικρότερο βαθμό παρατηρείται υπνηλία, καταστολή και διαταραχές μνήμης με τη χορήγηση καρβαμαζεπίνης6,8,27.
Η κατάθλιψη αποτελεί τη συχνότερη ψυχική διαταραχή που παρατηρείται σε ασθενείς με επιληψία, ιδιαίτερα σε αυτούς με σύνθετες εστιακές κρίσεις κροταφικού λοβού. Ο επιπολασμός της κυμαίνεται από 3-9% σε ασθενείς με πλήρη έλεγχο των κρίσεων έως 30-55% σε ασθενείς με φαρμακοανθεκτικές κρίσεις. Η κατάθλιψη στην επιληψία παραμένει αδιάγνωστη σε ποσοστό περίπου 50%. Φαίνεται ότι η αντιεπιληπτική αγωγή συνεισφέρει σε σημαντικό ποσοστό στην εμφάνιση κατάθλιψης. Σύμφωνα με μελέτη των Kanner et.al. το 2000, η αντιεπιληπτική αγωγή αποτελούσε το αίτιο εμφάνισης κατάθλιψης στο 1/3 των ασθενών, οι οποίοι αντιμετωπιζόταν για κατάθλιψη μέσα στα πλαίσια της επιληψίας3. Αυξημένος κίνδυνος κατάθλιψης παρατηρείται με τη τοπιραμάτη, τη λεβετιρασετάμη, τη τιαγκαμπίνη και τη βιγκαμπατρίνη28. Ιδιαίτερα η χορήγηση υψηλών δόσεων τοπιραμάτης και η ταχεία τιτλοποίηση αυτής ενοχοποιείται για την εμφάνιση κατάθλιψης σε ποσοστά της τάξης του 19%29.
Σπανιότερη είναι η εμφάνιση ψυχωτικών συμπτωμάτων ως απότοκος της αντιεπιληπτικής αγωγής. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως παροδικά και συχνά υποχωρούν με τη διακοπή του υπεύθυνου σκευάσματος χωρίς να απαιτείται μακρόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικής αγωγής. Περισσότερο ενοχοποιούνται η τοπιραμάτη και η βικαμπατρίνη. Η έναρξη της θεραπείας με λαμοτριγίνη, ιδιαίτερα επί ταχείας αύξησης των δόσεων, μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση παροδικού άγχους, ευερεθιστότητας και αϋπνίας. Η λεβετιρασετάμη, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις, σχετίζεται σε σημαντικό ποσοστό (περίπου 10%) με την εμφάνιση ευερεθιστότητας, επιθετικότητας και διαταραχών συμπεριφοράς, κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενο ψυχιατρικό ιστορικό ή νοητική υστέρηση, με αποτέλεσμα συχνά να απαιτείται η διακοπή της χορήγησής της. Σε σαφώς μικρότερο βαθμό προκαλεί διαταραχές συμπεριφοράς η γκαμπαπεντίνη28,30,31.
Με βάση τα παραπάνω, εφόσον παρουσιάζονται ψυχικές διαταραχές σε ασθενείς με επιληψία, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στα εξής σημεία, όσον αφορά την επιλογή χορήγησης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων:
α) Η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με επιληψία και συνοδό αγχώδη συμπτωματολογία ή συμπεριφορά κοινωνικής αποφυγής, ίσως μάλιστα αντικαθιστώντας τις βενζοδιαζεπίνες.
β) Η λαμοτριγίνη ενδείκνυται σε ασθενείς με συνύπαρξη κατάθλιψης, ιδιαίτερα εφόσον αυτή συνοδεύεται από ανενέργεια, μείωση του κινήτρου και ψυχοκινητική επιβράδυνση.
γ) Εφόσον παρατηρείται βίαιη, επιθετική, παρορμητική συμπεριφορά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με επιληπτογόνο εστία στο κροταφικό λοβό, σκευάσματα εκλογής αποτελούν η καρβαμαζεπίνη και η οξκαρβαζεπίνη. Σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης και βενζοδιαζεπινών, ιδιαίτερα εφόσον συνυπάρχει ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ψυχοδραστικών ουσιών.
δ) Η εμφάνιση καταθλιπτικών ή ψυχωτικών συμπτωμάτων κατά την έναρξη θεραπείας με ένα νέο αντιεπιληπτικό σκεύασμα (ιδιαίτερα εφόσον ενοχοποιείται για την εμφάνιση τέτοιων φαινομένων) ίσως μπορεί να αντιμετωπισθεί με τη διακοπή αυτού, χωρίς επιπρόσθετη αντικαταθλιπτική ή αντιψυχωσική αγωγή.
ε) Προσοχή θα πρέπει να δίδεται στα φαινόμενα επαγωγής και αυτοεπαγωγής των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων του κυτοχρώματος P450 από τη καρβαμαζεπίνη, τη φαινυτοϊνη και τη φαινοβαρβιτάλη με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων των ίδιων και των συνχορηγούμενων φαρμάκων, ιδιαίτερα σε περίπτωση συνχορήγησης αντικαταθλιπτικών ή αντιψυχωσικών σκευασμάτων. Επί ταυτόχρονης χορήγησης βαλπροϊκού οξέως/Να με λαμοτριγίνη, απαιτείται μείωση της δόσης της λαμοτριγίνης κατά το ήμισυ32.
Συμπέρασμα
Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά σε ποικίλες ψυχικές διαταραχές. Εντούτοις, ενίοτε παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες από τη ψυχική σφαίρα. Η γνώση της αποτελεσματικότητας του κάθε φαρμάκου, καθώς και του προφίλ των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ψυχική σφαίρα αποτελεί πλέον ακρογωνιαίο λίθο, όσον αφορά την αντιεπιληπτική θεραπεία. Η συνοσηρότητα της επιληψίας με ποικίλες ψυχικές διαταραχές καθώς και η πιθανή εμφάνιση ψυχικών διαταραχών ως αποτέλεσμα της αντιεπιληπτικής αγωγής αποτελεί μία επιπλέον σημαντική παράμετρο επιλογής του κατάλληλου αντιεπιληπτικού σκευάσματος σε συνδυασμό με το τύπο της επιληψίας και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιεπιληπτικών από τα διάφορα συστήματα.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
